Het microbioom, de wereld van bacteriën, virussen en gisten op en in ons lichaam, is een bron van fascinatie voor onderzoeker Marcel de Zoete. In dit interview deelt hij de uitdagingen van dit nog vrij jonge vakgebied en wat de toekomst belooft voor behandelingen gebaseerd op het microbioom. Ontdek de nieuwste ontwikkelingen op het gebied van doelgerichte probiotica, mogelijke therapieën voor darmontstekingen en hoe de onze darmbacteriën de werking van kankermedicijnen kunnen verbeteren.

Even voorstellen

Dr. Marcel de Zoete is onderzoeker en associate professor bij de afdeling medische microbiologie in het UMC Utrecht. Hij doet al sinds 2011 onderzoek naar het microbioom. “We beginnen nu pas echt goed te begrijpen welke rol het microbioom speelt in een gezond leven, en hoe het betrokken is in het ontstaan van ziektes, zoals darmkanker en de ziekte van Crohn,” vertelt hij enthousiast.

Wat hebben we tot nu toe geleerd van onderzoek naar het microbioom?

“Dit onderzoek heeft zo’n 20 jaar geleden een enorme vlucht genomen. Het was eerst nog een onderdeel van de algemene microbiologie en werd in de jaren 2000 een eigen vakgebied. Dat lijkt al lang geleden, maar in de wetenschap is dat niet zo’n hele lange periode.

Tot nu toe hebben we vooral onderzocht welke bacteriën er in de darmen zitten, en in andere delen van het lichaam. Bijvoorbeeld op de huid en in de oren. We hebben ontzettend veel informatie verzameld en kennis opgedaan. Nu staan we op een kantelpunt.”

Waar bedoel je precies met dat ‘kantelpunt’?

“Daarmee doel ik op waar we nu staan in het microbioom-onderzoek. Op basis van de kennis die we hebben vergaard, kunnen we al een aantal dingen voorspellen bij patiënten met de ziekte van Crohn en darmkanker. Bij die ziektes speelt het microbioom een belangrijke rol.

Maar het is nodig om nog veel meer te weten te komen over de specifieke functies van de bacteriën in de darmen en hun rol bij ziektes.

We weten al dat bepaalde bacteriën vaker voorkomen bij darmziektes, waar wat is de precieze rol van deze bacteriën bij het ontstaan hiervan? Wat is het onderliggende mechanisme? Zijn ze bijvoorbeeld verantwoordelijk voor het produceren van schadelijke stoffen, het afbreken van de slijmlaag in de darm, of het hechten aan darmcellen? Om deze antwoorden te vinden, doen we nu diepgaander onderzoek. Zo kunnen we een volgende stap kunnen zetten: deze patiënten betere behandelingen geven en de ziektes gaan voorkomen.”

Zie je dat kantelpunt ook terug in jouw eigen onderzoekslijn?

“Absoluut! In Amerika ontwikkelde ik een methode om darmbacteriën te identificeren die een afweerreactie kunnen opwekken. Dat werkt zo: als bacteriën te diep in de slijmlaag van de darm komen, dicht bij de darmcellen, maakt het immuunsysteem antilichamen aan. Die antilichamen kunnen de bacteriën weer kunnen ‘terugduwen’ richting het darmkanaal, waar ze eigenlijk thuishoren.

Met mijn techniek kon ik zien welke bacteriën die antilichamen op zich hebben zitten. Wat blijkt: ieder mens heeft ongeveer 5 soorten van deze bacteriën en die verschillen per persoon. Omdat deze bacteriën een verhoogde paraatheid van ons immuunsysteem uitlokken, zijn ze mogelijk gevaarlijk, hoewel ze niet direct ziekteverwekkers zijn. We hebben ook geleerd dat mensen met bepaalde darmziektes, zoals het prikkelbare darmsyndroom, soms andere van dit soort bacteriën in hun darm hebben dan gezonde mensen. Daarna hebben we veel van deze bacteriën verder onderzocht. Zo hebben we bijvoorbeeld een bacterie ontdekt die erg goed is in het afbreken van de slijmlaag van de darm.”

Waar richt jouw huidige onderzoek zich op?

“We onderzoeken de mechanismes van bacteriën in de darm. Dus hoe ze precies werken en hoe dat bijdraagt aan ziekte en gezondheid. Om de bacterie die de slijmlaag afbreekt als voorbeeld te nemen: hoe doet-ie dat nou? Dat willen we ook weten van bacteriën die darmcellen kapot maken en die gevaarlijke stofjes uitscheiden.

Wat het ingewikkeld maakt, is dat er heel veel verschillende soorten bacteriën zijn en dat ze ook niet bij iedereen dezelfde dingen doen. Bacteriën werken onderling samen en kunnen elkaar versterken. Sommige bacteriën kunnen zelf weinig met de slijmlaag doen, maar als een andere bacterie het eerste stapje zet in het afbreken, kunnen ze hierop voortbouwen. Die interplay maakt het onderzoek uitdagend, maar ook heel interessant.

In ons moleculair laboratorium bestuderen we bacteriën op het niveau van DNA en eiwitten. We kweken de bacteriën in zuurstofloze kamers, vergelijkbaar met de omgeving van de darmen waarin ook geen zuurstof aanwezig is. Als we een mechanisme ontdekken dat een rol speelt een ziekte, kijken we hoe we dat kunnen omzetten naar een behandeling. Er zijn steeds meer medicijnen in ontwikkeling om specifieke bacteriën te remmen. Zoals hele specifieke antibiotica, remmers van bepaalde bacterie-eiwitten en virussen die bacteriën aanvallen.”

Onlangs is het eerste microbioom-product beschikbaar gekomen: een therapie voor mensen met een ernstige bacteriële darmontsteking. Wat vind jij van dit medicijn?

“Dit nieuwe product is eigenlijk een pil met bacteriën uit ontlasting. In de pil zitten goede bacteriën die de slechte bacteriën in de darm kunnen terugdringen. In dit geval zijn de slechte bacteriën de C. difficile-bacteriën, die veel giftige stoffen produceren en darmontstekingen veroorzaken.

Mensen die veel antibiotica hebben gebruikt, kunnen last krijgen van een overgroei van C. difficile, wat hun hele microbioom kan verstoren. In het medicijn zitten verschillende soorten bacteriën die uit de ontlasting van gezonde mensen zijn gehaald, gereinigd en tot pillen zijn gemaakt. Het is een vorm van doelgerichte probiotica. Probiotica zijn bacteriën met een positief effect op de gezondheid die aan we aan het microbioom kunnen toevoegen.

De makers hebben goed onderzocht hoe het werkt en welke patiënten er baat bij kunnen hebben. Dit is een groot verschil met probioticadrankjes uit de supermarkt, die heel algemeen zijn en geen blijvend effect hebben, als er al een effect is. Dit nieuwe product is echter nog niet op maat. Omdat ieders microbioom anders is, zou je in de toekomst eigenlijk voor iedere patiënt een specifiek product willen. Desondanks is dit een prachtige ontwikkeling in mijn vakgebied.”

Welke andere medicijnen gebaseerd op het microbioom zijn op dit moment in ontwikkeling?

“Op dit moment wordt gewerkt aan microbioom-producten die kunnen helpen bij bepaalde medicijnen tegen kanker. Deze medicijnen, genaamd 'checkpointremmers', laten het afweersysteem harder werken om kankercellen aan te vallen. Het microbioom speelt hierbij een rol, al begrijpen we nog niet precies hoe dat werkt. Een gedachte is dat bepaalde bacteriën in de darm de reactie van het afweersysteem kunnen versterken. Als we de juiste bacteriën op het juiste moment in de darm kunnen krijgen, zou deze behandeling tegen kanker beter kunnen werken.

Niet alle patiënten hebben baat bij checkpointremmers; het werkt maar bij een deel van de mensen met kanker. Het microbioom kan hierbij dus een rol spelen. Op dit moment werken verschillende onderzoekersgroepen over de hele wereld aan microbioom-producten die de werking van checkpointremmers kunnen versterken. Deze ontwikkelingen zijn nog in de beginfase, maar gaan vrij snel. Ik kan me zo voorstellen dat in de toekomst patiënten een week voor hun kankerbehandeling een bacterie-shot kunnen krijgen om hun checkpointremmer beter te laten werken.

We moeten ons wel beseffen dat ook dit product nog niet gepersonaliseerd is. Niet alle microbioom-producten zullen voor iedereen werken. We streven wel naar microbioom-producten op maat, waarbij we eerst testen welk product het meest geschikt is voor wie. Dat kunnen we bijvoorbeeld doen door het microbioom te sequencen.”

Wat is dat, het sequencen van het microbioom, en wat kun je daarmee?

“Met sequencen kunnen we de samenstelling van het microbioom in iemands darmen achterhalen, dus welke bacteriën daar precies aanwezig zijn. Het is als het ware een foto van wat er op dat moment in de darmen te vinden is. We kunnen zien welke bacteriën er zijn en in welke percentages ze voorkomen. We maken dus een momentopname. Het is ook zinvol om veranderingen in de loop van de tijd te volgen en zo te zien of het microbioom 'schommelt'.

Op dit moment sequencen we patiënten die deelnemen aan wetenschappelijk onderzoek en een nieuwe behandeling krijgen voor een darmziekte, zoals de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa. We vergelijken de verschillen tussen deze patiënten en gezonde mensen. Zo krijgen we meer inzicht. Sequencen kan ook helpen in het beter het begrijpen van deze ziektes, bijvoorbeeld door te bepalen welke bacteriën en eiwitten een actieve rol spelen. We proberen te ontdekken welke bacteriën en factoren we juist niet in de darm willen hebben.”

Werken jullie ook samen met het bedrijfsleven?

“Jazeker, en ik vind het ook heel belangrijk dat we dat doen. We willen namelijk onze onderzoeksresultaten zo goed mogelijk kunnen toepassen in de praktijk. In het UMC Utrecht staat patiëntenzorg voorop, en we hebben bedrijven nodig om onze ontdekkingen om te zetten in producten die patiënten kunnen helpen. Bedrijven hebben veel expertise in het op de markt brengen van producten en doen steeds vaker goed basaal onderzoek. Daarom is het belangrijk om al in een vroeg stadium samen te werken met het bedrijfsleven. Zo kunnen we samen vooruitgang boeken.”

Hoe kunnen mensen zelf goed voor hun eigen microbioom zorgen?

“Het is belangrijk om een divers microbioom te hebben. Daarmee bedoel ik dat er veel verschillende soorten bacteriën in je darmen zitten. Dat bereik je door gezond en gevarieerd te eten en met een gezonde leefstijl: regelmatig bewegen en niet te veel alcohol drinken.

We moeten voorzichtig zijn met antibiotica. Als het niet nodig is, is het beter om het niet te nemen. Antibiotica doden zowel de slechte als de goede bacteriën en veroorzaken chaos in je darmen. Ook is het verstandig om niet te veel rood vlees te eten, omdat dit het risico op darmkanker vergroot. Het drinken van probiotica-drankjes uit de supermarkt draagt op dit moment ook nog niet veel bij aan een goede darmgezondheid.

Het eten van groenten is heel goed, vanwege de vezels die erin zitten. Gezonde bacteriën in je darm houden van vezels, en zetten ze om in een bepaald stofje, genaamd butyraat, wat weer erg gezond is voor onze darm.”